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蛋白质产品抗癌T細胞

西雅圖UW醫學蛋白質設計研究所(IPD)的科學家創造了一種新蛋白質,該蛋白質模仿關鍵的免疫調節蛋白質白介素2(IL-2)的作用。IL-2是一種有效的抗癌藥,是一種針對自身免疫性疾病的有效治療方法,但其毒性副作用限制了其臨床實用性。

在1月10日的《自然》杂志上的一篇论文中,研究人员报告称,他们使用计算机程序设计了一种蛋白质,这种蛋白质在动物模型中显示出与天然存在的IL-α具有相同的刺激抗癌T細胞的能力。 2,但不引发有害副作用。

研究人員說,這項成就爲設計用于治療癌症,自身免疫性疾病和其他疾病的蛋白質療法提供了新的方法。

该新蛋白质被称为Neo-2 / 15,因为除了模仿IL-2的作用外,该蛋白质还可以模仿另一种白介素IL-15的作用,该物质正在研究中,作为另一种可能的抗癌免疫疗法。

该论文的主要作者说:“人们已经尝试了30年的改变IL-2使其更安全和更有效的方法,但是由于天然存在的蛋白质往往不是很稳定,因此这被证明是很难做到的。” IPD生物化學家Daniel-Adriano Silva。“ Neo-2 / 15非常小而且非常稳定。因为我们从头开始设计它,所以我们了解它的所有组成部分,并且我们可以继续对其进行改进,使其更加稳定和活跃。”

另一位主要作者,内科医师兼医学博士Umut Ulge表示:“ Neo-2 / 15的治疗特性至少与自然产生的IL-2一样好或更好,但在计算上被设计为毒性低得多。 IPD生物化學家。

没有其他治疗选择,IL-2已被用作癌症患者的最后治疗方法。对于某些患有晚期黑色素瘤或肾細胞癌的患者,IL-2可以达到高达7%的治愈率。但是,它的使用受到限制,因为它只能安全??地提供给最健康的患者,并且只能在专门医疗中心的重症监护室使用。

IL-2通过与細胞表面的受体结合而作用于两种免疫細胞。IL-2对細胞行为的影响在很大程度上取决于这些受体相互作用的数量和性质。天然IL-2可以激活负责抗肿瘤活性的β和γ受体細胞,这正是患者想要的。然而,天然IL-2优先结合另一种免疫細胞,该免疫細胞除β和γ受体外还具有α受体。这些細胞会导致严重的毒性和免疫抑制等灾难性副作用。迄今为止,不幸的是,所有批准的IL-2治疗都会引起这些脱靶細胞的优先激活。

但是,新蛋白质不会优先结合有害細胞。这种新分子能够激活靶标抗肿瘤細胞,而不会优先激活负责毒性和免疫抑制的脱靶細胞。

这一发现表明,从头开始设计蛋白质可以使生物上乘的分子具有增强的治疗特性,并且几乎对任何已知或可以预测其结构的生物分子都具有更高的治疗性能,并且副作用较小,研究人员和研究所所长戴维·贝克说。他是威斯康星大学医学院生物化學教授和霍华德·休斯医学研究所的研究员。

为了设计不会引起这些副作用的抗癌蛋白,研究人员使用了由贝克实验室开发的名为Rosetta的计算机程序。研究人员使用罗塞塔设计的蛋白质具有能够结合并激活IL-2受体β和γ的表面,而不是与IL-2受体α结合并激活的表面,IL-2受体α是有害細胞的一部分。

首先,研究人员设计了紧密的蛋白质作为支架,将两个结合位点保持在适当的位置。然后,他们优化了最佳支架的氨基酸序列。这种努力导致了最终的致密蛋白,它与天然IL-2完全不同。在实验室和动物模型中,它与IL-2受体β和γ紧密结合,激活了抗癌免疫細胞,并减缓了肿瘤的生长。因为设计的蛋白质没有与α受体的结合位点,所以有效剂量的Neo-2 / 15不会引起毒性副作用。

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